DIP. DI NEUROSCIENZE – CLINICA NEUROLOGICA I

DIRETTORE : PROF. ZAPPIA M.

CHISARI CLARA GRAZIA, BELLAVIA MARINA ANGELA, CAMERANO CORRADO, LEONE CARMELA

MALATTIA DI PARKINSON E DISTURBI DEL CONTROLLO DEGLI IMPULSI (ICD)

Introduzione

La malattia di Parkinson è un disordine neurodegenerativo, caratterizzata cli-nicamente da bradicinesia, rigidità, instabilità posturale e tremore a riposo; si possono associare anche un ampio spettro di sintomi non motori, dovuti alla de-generazione nigrale (apatia, disforia, deterioramento cognitivo) e extra-nigrale (iposmia, disturbi del sonno, disfunzioni autonomiche, deficit cognitivi, psicosi, depressione, ansia e apatia). Secondo una recente Review (Schrag, 2004) più del 60% dei pazienti affetti da MP presentano uno o più sintomi psichiatrici, che pos-sono precedere, anche di anni, la comparsa dei sintomi motori. Tra le mani-festazioni psichiatriche della MP possiamo distinguere quelle indipendenti dalla terapia, come la depressione e i disturbi d’ansia, e quelle, invece, scatenate dalla te-rapia dopaminergica, come la psicosi e i disturbi del controllo degli impulsi (ICD). Disturbi del controllo degli impulsi (ICD) I disturbi del controllo degli impulsi rappresentano un’entità prevista dalla no-sografia psichiatrica indipendentemente dalla MP. In questa categoria rientrano il gioco d’azzardo patologico, la piromania, la cleptomania e la tricotillomania. Ca-ratteristiche comuni sono: incapacità di resistere all’impulso, alla spinta o alla ten-tazione di eseguire un atto pericoloso per la persona o per gli altri; un crescente senso di tensione o attivazione prima di commettere l’atto; un senso di piacere, gra-tificazione o “release” al momento di commettere l’atto. Il gioco d’azzardo patolo-gico (gambling) è caratterizzato dall’impossibilità da parte del paziente di resistere all’impulso del gioco nonostante conseguenze personali, familiari o occupazionali. In base al DSM IV, il gioco d’azzardo patologico viene diagnosticato in presenta di almeno cinque dei seguenti sintomi: 1. È eccessivamente assorbito dal gioco. 2. Ha bisogno di giocare somme di denaro sempre maggiori per raggiungere lo stato di eccitazione desiderato. 3. Ha ripetutamente tentato di ridurre, controllare, o interrompere il gioco d’az-zardo ma senza successo. 4. È irrequieto o irritabile quando tenta di interrompere il gioco d’azzardo. 5. Gioca d’azzardo per sfuggire problemi o alleviare un umore disforico. 6. Dopo aver perso al gioco, spesso torna un altro giorno per giocare ancora. 7. Mente alla famiglia, al terapeuta, o ad altri per occultare l’entità del proprio coinvolgimento nel gioco d’azzardo. 8. Ha commesso azioni illegali per finanziare il gioco d’azzardo. 9. Ha messo a repentaglio o perso una relazione significativa, il lavoro oppure opportunità scolastiche o di carriera per il gioco d’azzardo. 10. Fa affidamento sugli altri per reperire il denaro per alleviare una situazione economica resa disperata dal gioco. Recenti studi ne riportano una prevalenza dello 0,4% nella popolazione sana, più frequente in pazienti parkinsoniani (prevalenza dello 0,5-6,6%). Vi è un predo-minante ruolo dei dopamino-agonisti nello scatenamento di questa condizione e quindi la riduzione del dosaggio o la sospensione di tali farmaci dovrebbe essere considerata come strategia terapeutica prima di pensare ad altra terapia. Gli ICD comprendono diversi quadri patologici, alcuni descritti in soggetti parkinsoniani: – sessualità compulsiva, sindrome caratterizzata dalla necessità impellente e frequente di esperienze sessuali e dalla polarizzazione del pensiero su fantasie sessuali ricorrenti che interferiscono negativamente con la vita quotidiana. Recenti studi epidemiologici suggeriscono una prevalenza di tale disturbo nei pazienti parkinsoniani in terapia del 7,2%, sette volte maggiore rispetto ai controlli (1%); – alimentazione compulsiva, definita come consumo incontrollabile di una grande quantità di cibo rispetto a quella necessaria ad alleviare la fame. I casi de-scritti presentavano MP con esordio in età giovanile, in trattamento con pramipexo-lo; – shopping patologico, caratterizzato dall’impulso irrefrenabile ed immediato all’acquisto e da una tensione crescente alleviata solo comprando, pur compromet-tendo la sfera finanziaria e relazionale; ha una frequenza stimata tra il 2 e l’8% nella popolazione generale, molto raro in pazienti parkinsoniani in trattamento; – pudding, più raro, descritto in pazienti con MP in terapia dopaminergica e caratterizzato dalla presenza di stereotipie motorie, azioni aberranti senza finaliz-zazione; – Sindrome da Disregolazione Dopaminergica (DDS o Hedonistic Homeo-static Disregulation – HHD). È una sindrome neuropsichiatrica recentemente de-scritta che si manifesta in corso di MP (3.4%) trattata con farmaci dopaminergici. Frequenza maggiore del disturbo si osserva in pazienti maschi e con MP ad esordio giovanile; altri fattori di rischio sono un’anamnesi familiare e/o personale positiva per disturbi dell’umore. Tale condizione è caratterizzata da comportamenti di auto-somministrazione sregolata e di dipendenza dai farmaci dopaminergici. I pazienti affetti iniziano ad incrementare spontaneamente e progressivamente il numero di somministrazioni e le dosi di dopaminoagonisti, cercando di nascondere il reale dosaggio e facendo resistenza al tentativo di ridurlo. Si associano spesso disturbi del comportamento e dell’umore, causati dagli alti livelli di farmaci dopaminergici, come allucinazioni, stati maniacali, aggressività, agitazione psicomotoria e deliri. La riduzione della terapia potrebbe causare un intenso stato depressivo. Nella mag-gioranza dei casi c’è infine una grave compromissione del livello di funzione socia-le ed occupazionale legata sia alla stessa DDS, sia ai disturbi dell’umore correlati, sia agli altri disturbi del controllo degli impulsi (ad es. gambling) che spesso vi si associano. Le ipotesi patogenetiche per spiegare la presenza di DDS e ICD sono moltepli-ci. Secondo l’opinione più frequente nella MP, vi è una degenerazione non solo dei neuroni dopaminergici nigro-striatali, ma anche una riduzione delle vie dopami-nergiche, che dall’area tegmentale ventrale proiettano a zone limbiche e cortico-frontali e, come è noto, sono deputate al controllo del comportamento, dell’emo-tività e dell’impulsività. La progressiva denervazione dopaminergica di queste aree nella MP renderebbe conto, inoltre, della elevata frequenza di depressione ed anedonia in questa malattia. Con il progredire del quadro neurodegenerativo, i recettori dopaminergici di queste aree vengono iperespressi per meccanismi di up-regulation, determinando, per effetto dei farmaci dopaminergici, la comparsa di ICD in soggetti geneticamente predisposti (polimorfismo genetico del recettore DRD 2). Nel 2002-04, presso la Mayo Clinic, 11 pazienti con MP idiopatica svilupparo-no la passione incontrollabile per il gioco d’azzardo. È stata valutata la relazione con la terapia ed stato operato un confronto con casi estrapolati dalla letteratura internazionale. Gli 11 pazienti descritti hanno cominciato a sviluppare la patologia dopo assunzione di un agonista dopaminergico (8 dei quali già in terapia con levo-dopa, a dosaggio compreso fra 300 e 1000 mg/die): pramipexolo in nove casi e ropinirolo nei restanti due. I disturbi si sono manifestati a dosi comprese fra i 4,5 e i 13,5 mg/die per il pramipexolo e tra 15 e 21 mg/die per il ropinirolo. L’atteg-giamento patologico si è risolto dopo interruzione della terapia. Analogamente a quanto riportato in letteratura, il gioco d’azzardo patologico sembra si sviluppi più facilmente in concomitanza della terapia con agonisti dopaminergici diretti (prami-pexolo) rispetto alla l-dopa. Fra i fattori di rischio, il sesso maschile e le alte dosi di agonisti dopaminergici sembrano giocare un ruolo importante in tutte le casistiche riportate. La DDS va considerata una forma particolare di ICD, condividendo ca-ratteristiche psicopatologiche con i disturbi da abuso di sostanze: anche nei soggetti con DDS si verificherebbe un fenomeno di “addiction”, che potrebbe dipendere sia dalle caratteristiche intrinseche delle sostanze stesse sia dalla reattività di coloro che la assumono.

RIASSUNTO Nella MP sono presenti vari disturbi psichiatrici. Fra questi, gli ICD e la DDS, secondari alla terapia dopaminergica (in particolare farmaci dopamino-agonisti diretti), possono necessitare non solo della riduzione della terapia dopaminergica, ma anche dell’utilizzo di altri trattamenti farmacologici ed eventualmente interventi psicosociali e riabilitativi.

SUMMARY In Parkinson’s Desease natural history there are several psychiatric disorders. Among these, ICD and HHR, due to dopaminergic treatment, need not only treatment dose de-crease, but also other drugs and eventually psychotherapy.

BIBLIOGRAFIA DODD M.L., KLOS K.J., BOWER J.H., ET AL., Pathological gambling caused by drugs used to treat Parkinson disease. Arch Neurol. 2005; 62:1377-1381. DSM-IV, Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, ed 4. Copyright American Psychiatric Association, Washington, 1994. GIOVANNONI G., O’SULLIVAN J.D., TURNER K., MANSON A.J., LEES A.J., Hedonistic Homeostatic Dysregulation in patients with Parkinson’s disease on dopamine replacement therapies. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2000; 68: 423-428. MECO G., PURCARO C., La sindrome da disregolazione dopameniergica e malattia di Parkinson.

Una confederazione di associazioni

Malattia di Parkinson ed esposizioni lavorative

Postato il 30 ottobre 2011 da redazioneparkinson

Due recenti lavori scientifici (Parkinson e pesticidi, Parkinson e saldatura) studiano il rapporto fra malattia di Parkinson ed esposizioni lavorative. Il Parkinson è la seconda malattia neurodegenerativa dopo l’Alzheimer e la letteratura specialistica sostiene che, nella maggioranza dei casi, abbia origini da una combinazione di rischi genetici e ambientali. 

Parkinson e pesticidi

Un gruppo di ricercatori dell’Unità di Neuroepidemiologia dell’INSERM di Parigi (Institut National de la Santè et de la Recherche Médicale) e dell’Università Pierre e Marie Curie sempre di Parigi ha dimostrato in uno studio pubblicato sugli Annals of Neurology (Alexis Elbaz et coll.:“Professional exposure to pesticides and Parkinson’s disease”) che l’esposizione ai pesticidi raddoppia il rischio di comparsa della Malattia di Parkinson fra gli agricoltori.

Questo rischio aumenta in funzione degli anni di esposizione e, negli uomini, è legato principalmente all’utilizzo di insetticidi in particolare organoclorurati.

Negli ultimi decenni gli studi epidemiologici avevano dimostrato una associazione fra la comparsa della malattia di Parkinson e l’esposizione professionale ai pesticidi, pur tuttavia gli studi finora disponibili non avevano potuto individuare quale famiglia di pesticidi fosse maggiormente coinvolta in questa associazione. Inoltre tali studi non avevano fino ad ora studiato il ruolo del livello espositivo (relazione dose-effetto).

In collaborazione con la Mutualité Sociale Agricole (MSA), l’equipe di ricercatori ha studiato un gruppo di 224 pazienti colpiti da malattia di Parkinson, confrontati con un gruppo di 557 soggetti sani, tutti iscritti alla Mutualité, sovrapponibili per età e sesso e residenza nello stesso dipartimento territoriale.

L’esposizione a pesticidi che i partecipanti allo studio hanno avuto nel corso della loro intera storia professionale è stata ricostituita in maniera assai dettagliata nel corso di incontri/intervista che questi lavoratori hanno avuto con i medici del lavoro della MSA, in questo modo è stato possibile raccogliere un gran numero di informazioni quali la superficie dei terreni lavorati, il tipo di coltura ed i pesticidi utilizzati, il numero di anni e la frequenza annuale di esposizione ed infine il metodo di applicazione.

I risultati evidenziano che i soggetti affetti da malattia di Parkinson hanno fatto uso di pesticidi con maggiore frequenza e per un numero maggiore di anni rispetto ai controlli.

I ricercatori hanno valutato, inoltre, che gli agricoltori esposti ai pesticidi presentano un rischio quasi due volte maggiore di sviluppare la malattia di Parkinson rispetto a coloro che non ne hanno fatto uso.

Lo studio indagando in maniera dettagliata il rischio di sviluppare la malattia in funzione delle diverse tipologie di pesticidi ha messo in evidenza come gli uomini affetti presentino un rischio fino a 2,4 volte aumentato rispetto ai controlli  in relazione ad una esposizione agli insetticidi di tipo organoclorurati.

I pesticidi di questa famiglia che comprende fra l’altro il lindano ed il DDT sono stati largamente utilizzati fra gli anni 1950 e 1990 e si caratterizzano per una persistenza nell’ambiente per numerosi anni successivi alla utilizzazione.

I ricercatori avvertono che non è, tuttavia, possibile sulla base di questi dati escludere un ruolo anche di altri tipi di pesticidi di utilizzo meno frequente.

Infine oltre al ruolo della esposizione a livelli elevati come si realizza in ambito professionale, questi risultati pongono il tema delle conseguenze di una esposizione a dosi di minore intensità.

Parkinson e saldatura

Uno studio statunitense pubblicato dalla rivista dell’American Academy of Neurology (Criswell Sr et al: “Reduced uptake of FDOPA PET in asymptomatic welders with occupational manganee exposure” Neurology Aprile 12:76) mette in evidenza che i lavoratori esposti ai fumi di saldatura presentano un maggiore rischio di sviluppare lesioni cerebrali e, in particolare, la malattia di Parkinson.

Infatti, nelle operazioni di saldatura, viene utilizzato per le sue qualità di reattività e di combustione il manganese.

I ricercatori statunitensi hanno rilevato sulla base dei dati della PET, della Risonanza Magnetica e di test di abilità motorie, che i saldatori presentano una riduzione media di un marcatore della dopamina in una precisa zona del cervello dell’11,7% rispetto ai controlli non esposti ai fumi di saldatura. La dopamina è un neurotrasmettitore che aiuta le cellule nervose a comunicare fra loro. Nei soggetti affetti dalla malattia di Parkinson la dopamina è diminuita in alcune zone cerebrali.

Lo studio, stante il non elevato numero di casi oggetto di studio, non è pervenuto a collegare in maniera definitiva l’esposizione a manganese e la comparsa nei saldatori di alterazioni della dopamina a livello cerebrale.

Gli Autori dello studio hanno stimato che i saldatori nel corso della loro carriera professionale avevano avuto una media di 30.000 ore di esposizione ai diversi fumi di saldatura. Le concentrazioni medie a manganese rilevate nel corso dello studio erano due volte superiori al valore limite.

Ma il manganese non è la sola sostanza per cui esistono sospetti di un rapporto con la malattia di Parkinson, si pensi a mò di esempio al solo piombo.

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Una confederazione di associazioni

Ravenna: 12 novembre, presentazione del libro “Di Parkinson non si muore” ?

Generati nuovi Neuroni dalle staminali:? una speranza contro il Parkinson

Postato il 7 novembre 2011 da redazioneparkinson

dr. Lorenz Studer

Ricercatori nordamericani sono riusciti a ottenere cellule che producono dopamina che possono sostituire quelle distrutte dal Parkinson, senza moltiplicarsi in modo incontrollato. Lo studio, pubblicato su Nature, ha illustrato test sugli animali in cui grazie al trapianto si è riusciti a contrastare i sintomi della malattia. La nuova tecnica consente di trasformare le cellule staminali di embrioni umani in neuroni capaci di rimpiazzare quelli distrutti dalla malattia di Parkinson. Trapiantati sugli animali, questi neuroni sono stati in grado di sopravvivere a lungo, integrandosi bene con le altre cellule del cervello. Lo dimostra su Nature uno studio statunitense co-finanziato dal consorzio europeo di ricerca NeuroStemCell, coordinato da Elena Cattaneo dell’università di Milano.

Da più di dieci anni si usano cellule staminali per produrre in laboratorio i neuroni dopaminergici, quelle cellule del cervello che producono la dopamina, una sostanza che scarseggia nei malati di Parkinson. Ma i neuroni così creati non sono stati finora capaci di sopravvivere e integrarsi nel cervello dopo il trapianto, e hanno la predisposizione a crescere in modo incontrollato, col rischio di generare tumori.

Per superare questo problema, i ricercatori americani guidati da Lorenz Studer, del Memorial Sloan-Kettering Cancer Center di New York, hanno sfruttato le nuove conoscenze sullo sviluppo del sistema nervoso guidando il programma genetico delle staminali verso la trasformazione in ‘autentiche’ cellule dopaminergiche, praticamente uguali a quelle del cervello umano. Trapiantati in animali affetti dalla malattia di Parkinson (topi, ratti e scimmie), i neuroni hanno dimostrato di poter sopravvivere a lungo termine e di integrarsi con le altre cellule nervose, creando nuove reti di comunicazione. Inoltre, non proliferano in modo incontrollato, scongiurando così il rischio di tumori. In topi e ratti affetti da Parkinson, infine, il trapianto è riuscito anche a contrastare alcuni sintomi della malattia.

Queste nuove cellule sono un importante passo avanti per la ricerca perché sembrano poter aprire nuove possibilità per la lotta alle malattie neurodegenerative. Ma i ricercatori sono giustamente prudenti: “Stiamo lavorando per produrre queste cellule in condizioni adatte per gli studi clinici“, sottolinea Studer. “È un processo che richiede adattamenti complessi, i primi studi sui pazienti non potranno iniziare che tra 3 o 4 anni“.

“Questo lavoro rappresenta un importante passo in avanti verso le possibili applicazioni cliniche delle cellule staminali embrionali umane“, dice Elena Cattaneo, direttore del centro di ricerca sulle staminali dell’università di Milano. I risultati del team di Studer “pongono una sfida all’Europa riguardo alla legislazione futura e alla competitività in questo campo“, conclude l’esperta, riferendosi ai limiti imposti alla ricerca sulle staminali embrionali umane, e alla recente sentenza della Corte di Giustizia europea che ha vietato la brevettabilità delle invenzioni da esse derivanti se comportano la distruzione dell’embrione.

Questa ricerca rappresenta un grande passo avanti nella terapia cellulare della malattia di Parkinson. Non va però dimenticato, come sottolinea il ricercatore americano, che il processo per produrre cellule in condizioni adatte a studi clinici sull’uomo richiede adattamenti complessi e i primi studi sui pazienti non potranno iniziare che tra alcuni anni. Siamo quindi lontani da una possibile “cura” applicabile con successo sui malati.

Inoltre – come ricorda anche la dott.ssa Cattaneo – vanno ricordati i limiti etici imposti alla ricerca sulle staminali embrionali umane in Europa che allungheranno ulteriormente questi tempi.

Per ovviare a queste problematiche di ordine etico, in Europa i ricercatori (un gruppo italiano del  San Raffaele di Milano e un gruppo svedese) si stanno muovendo in un’altra direzione: utilizzare cellule adulte invece che embrionali. Sono già stati pubblicati i risultati di studi in cui si è riusciti a creare tipi specifici di cellule nervose, in particolare quelle che producono dopamina, partendo da cellule di pelle umana. Riprogrammando cellule del tessuto connettivo dette fibroblasti in cellule nervose, si è aperto un nuovo campo con grandi potenzialità per quanto riguarda i trapianti cellulari. La scoperta rappresenta un cambio fondamentale nel modo di guardare alla funzione e alle capacità delle cellule adulte. Prendendo cellule adulte come punto di partenza, invece che cellule staminali, si evitano gli spinosi dilemmi etici legati alla ricerca sulle cellule staminali embrionali.